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那些EGFR中的罕见基因

字号+ TumorTalk 2017-08-24 09:29

罕见突变,顾名思义其突变率很低,在临床上并不多见,18号外显子G719X点突变(约占3%),21号外显子L861Q突

那些EGFR中的罕见基因

罕见突变,顾名思义其突变率很低,在临床上并不多见,18号外显子G719X点突变(约占3%),21号外显子L861Q突变(约占2%),20号外显子的S768I(约占1%)。但罕见并不是不见,所以遇到这样的突变类型,我们也希望能有相对应的治疗方法。

一般患者进行基因检测最希望看到的结果是19-del或者L858R突变。理由当然是这两种突变对TKI药物的治疗非常有效,其有效率可达62%-83%,但一些罕见突变(G719X/S768I/L861Q)的平均有效率仅41%【1,2】。对NEJ002的回顾性研究也证实了这一点。研究中选择了罕见突变G719X和L861Q与常见突变19-del和L858R,评估两种类型患者接受一代TKI治疗的总生存期。结果显示罕见突变组的OS(总生存期)要显著短于常见突变组的OS(11.9VS29.3;p=0.002)【3】。如下图所示:

那些EGFR中的罕见基因

可见,罕见突变对于对于一代TKI的疗效并不特别理想。那我们再来看看使用二代药物阿法替尼怎么样?2016年,日本癌症协会对于"EGFR 稀有突变的最佳TKI"做了研究探索。因为之前该协会已针对18号外显子的G719X做了研究,结果显示18外显子突变对于阿法替尼和来那替尼是敏感的【4】。所以本次研究要探讨的是L861Q和S768I这些稀有突变对EGFR-TKI(特罗凯、阿法替尼、奥希替尼)的敏感性。采用的材料是Ba/F3-L858R, Ba/F3-L861Q 和Ba/F3-S768I细胞株。研究结果显示每种Ba/F3转化子对EGFR-TKI有不同的敏感性,L861Q可受益于阿法替尼和奥希替尼,S768I可受益于阿法替尼【5】。如下图所示:

那些EGFR中的罕见基因

那些EGFR中的罕见基因

其中厄洛替尼仅对L858R突变有效,加大使用浓度时,会对L861Q及S768I有些效果。阿法替尼对三种突变均有效。而奥希替尼在浓度达到100nM时对L858R及L861Q有效。本研究完成后进行了小规模临床实验,对G719X、L861Q或S768I突变的患者使用阿法替尼,其ORR为77.1%,DC为84.2%,PFS为10.7个月,但20-ins对阿法替尼低敏。

另外,James C-H Yang等人通过结合LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的事后分析显示阿法替尼治疗罕见EGFR基因突变的晚期NSCLC是有活性的,尤其是具有G719X, L861Q和S768I突变的类型,但是在其他类型突变中活性很低,T790M新生突变和20号外显子插入突变的病人临床获益很低。吴一龙教授在发表在《柳叶刀肿瘤学》上的题为《阿法替尼治疗EGFR罕见突变的临床疗效》一文中指出,阿法替尼对罕见突变(G719X/S768I/L861Q)的疾病控制率为84.2%,患者中位生存期可达26.9个月。Chiu等人通过对TKI治疗EGFR基因少见突变的进展期NSCLC的回顾性分析报道显示对伴G719X/L861Q/S768I复合突变(两种突变同时存在)的NSCLC来说,一、二代EGFR-TKI治疗与经典突变者的疗效相当,优于单一少见突变的疗效(患者PFS:19-del vs. 稀有双突变(G719X/L861QG719X/S768I) vs. L858R vs. 稀有单突变=13.5月 vs. 11.9月 vs. 10.4月 vs. 6.5月)【6】。

所以,罕见突变不是耐药突变,虽然疗效比不上常见突变,但是它可以从一代TKI中获益。当然根据目前研究显示,阿法替尼是这些罕见突变的最佳药物。



1. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al; Spanish Lung Cancer Group

in Collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and

Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard che-

motherapy as first-line treatment for European patients with advanced

EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):

a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol

2012;13:239–246.

2. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as

first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-

positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a

multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol

2011;12:735–742.

3. S. Watanabe, Y.Minegishi, H. Yoshizawa, M. Maemondo et al.

Effectiveness of Gefitinib against Non–Small-Cell Lung Cancer with the UncommonEGFR Mutations G719X and L861Q. J Thorac Oncol. 2014;9: 189–194

4. Kobayashi Y, Togashi Y, Yatabe Y et al. EGFR exon 18 mutations in lung cancer: molecular predictors of augmented sensitivity to afatinib or neratinib ascompared with first- or third-generation TKIs. Clin Cancer Res 2015; 21:5305–13.

5. Eri B,Yosuke T,Yu N,et al. Sensitivities to various epidermal growth factor

receptor-tyrosine kinase inhibitors of uncommon epidermal growth factor receptor mutations L861Q and S768I: What is the optimal epidermal growth

factor receptor-tyrosine kinase inhibitor?Cancer Sci 107 (2016) 1134–1140.

6. Chiu C H, Yang C T,Shih J Y, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase InhibitorTreatment Response in Advanced Lung Adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768IMutations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(5): 793-799.

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